Sla, così le staminali “create” dalle cellule dei pazienti hanno bloccato il danno

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurologica incurabile che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose del cervello e del midollo spinale che controllano il movimento dei muscoli volontari e la respirazione. Molti studi clinici sulla SLA, compresi quelli che testano farmaci promettenti, hanno deluso le aspettative, spesso perché l’estensione della malattia può variare e non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo ai farmaci. Ora un nuovo studio condotto dagli scienziati della Case Western Reserve University ha utilizzato le cellule staminali create a partire da pazienti affetti da SLA per colpire un gene specifico, come una sorta di valvola d’arresto per ciò che stressa le cellule nervose, e ha funzionato. Sebbene la ricerca riguardi una forma molto rara di SLA, i ricercatori sono ottimisti e pensano che questi risultati positivi possano fornire indizi per un trattamento più ampio di questa devastante malattia. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista EMBO Molecular Medicine.

“Questo lavoro potrebbe contribuire a gettare le basi per sperimentazioni cliniche basate sulla genetica”, spiega la ricercatrice principale Helen Cristina Miranda, professoressa associata di genetica e scienze del genoma presso la Facoltà di Medicina della Case Western Reserve. I ricercatori hanno studiato una forma ereditaria di SLA causata da una mutazione in un gene, VAPB (proteina B di membrana associata alle vescicole, o VAPB). Questo gene fornisce istruzioni per la sintesi di una proteina che aiuta a collegare diverse parti della cellula in modo che possano comunicare e rispondere allo stress. “È particolarmente importante per le cellule nervose”, dice Miranda. “Quando si rompono, i neuroni diventano più vulnerabili alla degenerazione”, aggiunge.

Le iPSC, o cellule staminali pluripotenti indotte, sono cellule speciali create in laboratorio dalla pelle o dal sangue di una persona che possono essere trasformate in quasi tutti i tipi di cellule del corpo. In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato le iPSC di pazienti affetti da SLA per coltivare i loro motoneuroni in vitro. Così gli scienziati hanno potuto studiare la malattia utilizzando cellule umane reali. In questo modo hanno scoperto come una mutazione nel gene VAPB possa interrompere la comunicazione tra parti chiave della cellula, in particolare tra il reticolo endoplasmatico (RE) e i mitocondri.

Il RE è come il centro di controllo qualità della cellula: contribuisce a produrre e ripiegare le proteine e assicura che tutto all’interno della cellula funzioni senza intoppi, soprattutto quando la cellula è sotto stress. I mitocondri sono invece le centrali elettriche della cellula. Generano l’energia di cui le cellule, in particolare quelle nervose, hanno bisogno per rimanere in vita e svolgere le loro funzioni. Questa interruzione porta all’attivazione cronica di un meccanismo protettivo chiamato “Risposta Integrata allo Stress” (ISR). Sebbene inizialmente utile, l’attivazione prolungata dell’ISR riduce la produzione di proteine e compromette la sopravvivenza cellulare, danneggiando in ultima analisi i motoneuroni e contribuendo a questa rara forma ereditaria di SLA. I ricercatori hanno inoltre identificato l’ISR come potenziale bersaglio terapeutico. “Abbiamo anche dimostrato che bloccare questa risposta allo stress può invertire il danno in laboratorio, un passo promettente verso trattamenti futuri”, afferma Miranda. “Si tratta di una promettente dimostrazione di fattibilità per future strategie terapeutiche”, aggiunge.

Diversi farmaci approvati per la SLA dalla Food and Drug Administration statunitense possono prolungare la sopravvivenza, rallentare il declino o aiutare a gestire i sintomi. Tuttavia, non esiste un trattamento noto che arresti o inverta la progressione della malattia. Lo studio del team si è concentrato su una forma particolarmente rara di SLA. Ma la speranza è ora di ampliare la ricerca per verificare se il bersaglio potrebbe funzionare anche su altre forme della malattia. “È molto rara, più diffusa in Brasile, ma studiarla ci offre una finestra su come i motoneuroni della SLA rispondono allo stress”, dice Miranda. “Stiamo ora testando gli inibitori dell’ISR in modelli neuromuscolari più complessi e stiamo studiando come questo approccio potrebbe apportare benefici ad altri sottotipi di SLA”, conclude.

Valentina Arcovio

Lo studio

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