Lo studio NIBIT-EPI-MESO, condotto in collaborazione tra Fondazione NIBIT e centri di eccellenza di Ferrara, Napoli, Milano ed Alessandria, sostenuto da Fondazione AIRC, recentemente pubblicato sulla rivista scientifica Nature Genetics, ha raggiunto un obiettivo di rilievo nel panorama oncologico, individuando quattro distinti sottotipi di metilazione del DNA tumorale che fungono da veri e propri "oracoli" biologici. Questi profili molecolari sono risultati in grado di predire, con estrema precisione, sia la risposta clinica al trattamento immunoterapico sia l'aspettativa di sopravvivenza nei pazienti affetti da mesotelioma pleurico. La sfida della personalizzazione nel mesotelioma Il mesotelioma pleurico è un tumore raro e fortemente aggressivo, storicamente correlato all'esposizione professionale o ambientale all'amianto. Nonostante l'adozione degli inibitori dei checkpoint immunitari (anti-CTLA-4 e anti-PD-1) come standard di cura, la pratica clinica evidenzia una marcata eterogeneità nelle risposte: solo una parte dei pazienti ottiene un beneficio significativo e duraturo.. Per colmare questa lacuna, il Programma AIRC "5 per mille" EPICA, sviluppato dalla Fondazione NIBIT sotto il coordinamento del Professor Michele Maio, ha integrato un approccio multi-omico (sequenziamento dell'RNA, dell'esoma e analisi della metilazione) su 91 pazienti, dimostrando che l'epigenetica offre prospettive diagnostiche superiori alla tradizionale classificazione istologica. I quattro sottotipi: il panorama epigenetico del tumore L'analisi ha permesso di suddividere i tumori in quattro cluster, definiti dal livello di metilazione globale del DNA, un processo che, silenziando o attivando geni specifici, determina il destino cellulare: DEM (Demetilato) e LOW (Bassa metilazione): Rappresentano profili caratterizzati da un'elevata attività immunitaria. INT (Intermedio) e CIMP (Fenotipo metilatore delle isole CpG): Rappresentano profili ad alta metilazione, spesso associati a meccanismi di resistenza al sistema immunitario. Risultati clinici: efficacia e microambiente Il rigore dei dati clinici conferma la validità di questa suddivisione. I pazienti appartenenti ai sottotipi LOW e DEM hanno registrato una sopravvivenza mediana di 27,4 mesi, con un tasso di risposta positiva del 63%. Al contrario, i pazienti CIMP e INT hanno mostrato una prognosi significativamente più sfavorevole, con una sopravvivenza mediana di 9,4 mesi e una prevalenza di pazienti "non-responder" pari al 77%.. Queste differenze sono spiegate dalla composizione del microambiente tumorale: Nei gruppi LOW/DEM, il microambiente è "infiammato" (o "caldo"), ricco di linfociti T CD8+ e linfociti B CD20+, fondamentali per l'attacco mirato del sistema immunitario. Nei gruppi INT/CIMP, si riscontra un ambiente "desertico" (o "freddo"), povero di cellule immunitarie, che facilita l'evasione del tumore dalla sorveglianza immunitaria. Dall'algoritmo alla pratica clinica: il futuro della terapia Per tradurre questa complessità molecolare in uno strumento operativo, i ricercatori hanno sviluppato un algoritmo di Machine Learning (Random Forest), capace di classificare i campioni con un'accuratezza dell'89%. Lo strumento è ora a disposizione della comunità scientifica, mentre è in corso la validazione prospettica. Il prossimo obiettivo, come sottolineato dal Professor Maio, è l'impiego di farmaci ipometilanti per "re-programmare" i tumori CIMP, rendendoli più riconoscibili dal sistema immunitario e potenzialmente sensibili alla combinazione con le attuali terapie immunoterapiche. Questa strategia, già in fase di esplorazione nel melanoma cutaneo, rappresenta la nuova frontiera per migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti affetti da mesotelioma..