Da fungo “maledetto” delle tombe a potenziale farmaco anti-cancro. La scoperta sull’Aspergillus flavus

In un sorprendente colpo di scena scientifico, un gruppo di ricercatori dell’Università della Pennsylvania ha trasformato un fungo a lungo associato alla morte in una potenziale arma contro il cancro. Dopo aver isolato una nuova classe di molecole dall’Aspergillus flavus, un fungo tossico collegato a numerosi decessi negli scavi di antiche tombe, i ricercatori le hanno modificato e poi testate contro le cellule leucemiche. Il risultato? Un promettente composto antitumorale in grado di competere con i farmaci approvati e di aprire nuove frontiere nella scoperta di altri farmaci fungini. I dettagli del lavoro sono stati pubblicati sulla rivista Nature Chemical Biology.

Il fungo delle tombe – “I funghi ci hanno dato la penicillina”, ricorda Sherry Gao, professoressa associata di Ingegneria chimica e biomolecolare (CBE) e di Bioingegneria (BE) presso il Presidential Penn Compact e autrice senior del nuovo studio. “Questi risultati dimostrano che restano ancora molti altri farmaci derivati ​​da prodotti naturali da scoprire”, aggiunge. L’Aspergillus flavus, così chiamato per le sue spore gialle, è da tempo considerato un nemico “maledetto”. Negli anni ’20, dopo che gli archeologi aprirono la tomba di Tutankhamon, una serie di morti premature tra gli scavi alimentò le voci di una maledizione del faraone. Decenni dopo, i medici ipotizzarono che le spore fungine, latenti da millenni, potessero aver avuto un ruolo. Negli anni ’70, una dozzina di scienziati entrarono nella tomba di Casimiro IV in Polonia. Nel giro di poche settimane, dieci di loro morirono. Indagini successive rivelarono che la tomba conteneva A. flavus, le cui tossine possono causare infezioni polmonari, soprattutto nelle persone con un sistema immunitario compromesso.

La sfida degli scienziati – Ora, quello stesso fungo diventa la fonte inaspettata di una nuova promettente terapia contro il cancro. La terapia in questione è una classe di peptidi sintetizzati a livello ribosomiale, cioè a partire da una minuscola struttura cellulare che produce proteine e, modificati post-traduzionalmente. Si chiamano RiPP e posso essere “potenziati” contro il cancro. “Purificare queste sostanze chimiche è difficile”, afferma Qiuyue Nie, ricercatore presso il CBE e primo autore dell’articolo. Mentre migliaia di RiPP sono stati identificati nei batteri, solo una manciata è stata trovata nei funghi. In parte, questo è dovuto al fatto che i ricercatori del passato hanno erroneamente identificato i RiPP fungini come peptidi non ribosomiali e avevano scarse conoscenze su come i funghi creassero queste molecole. “La sintesi di questi composti è complicata”, dice Nie. “Ma è anche questo che conferisce loro questa straordinaria bioattività”, aggiunge.

Per trovare altri RiPP fungini, i ricercatori hanno prima analizzato una dozzina di ceppi di Aspergillus che, secondo ricerche precedenti, avrebbero potuto contenere una maggiore quantità di sostanze chimiche. Confrontando le sostanze chimiche prodotte da questi ceppi con i noti elementi costitutivi del RiPP, i ricercatori hanno identificato A. flavus come un candidato promettente per ulteriori studi. L’analisi genetica ha individuato una particolare proteina nell’A. flavus come fonte di RiPP fungine. Quando i ricercatori hanno disattivato i geni che creano quella proteina, sono scomparsi anche i marcatori chimici che indicavano la presenza di RiPP. Questo nuovo approccio, che combina informazioni metaboliche e genetiche, non solo ha individuato la fonte dei RiPP fungini nell’A. flavus, ma potrebbe essere utilizzato per trovare altri RiPP fungini in futuro.

La procedura – Dopo aver purificato quattro diverse RiPP, i ricercatori hanno scoperto che le molecole condividevano una struttura unica di anelli interconnessi. I ricercatori hanno chiamato queste molecole, mai descritte in precedenza, con il nome del fungo in cui sono state trovate: asperigimicine. Anche senza alcuna modifica, se miscelate con cellule tumorali umane, le asperigimicine hanno dimostrato un potenziale medico: due delle quattro varianti hanno avuto potenti effetti contro le cellule leucemiche. Un’altra variante, alla quale i ricercatori hanno aggiunto una molecola lipidica o grassa presente anche nella pappa reale che nutre le api in via di sviluppo, ha avuto effetti simili a quelli della citarabina e della daunorubicina, due farmaci utilizzati da decenni per curare la leucemia.

Per capire perché i lipidi aumentassero la potenza delle asperigimicine, i ricercatori hanno attivato e disattivato selettivamente alcuni geni nelle cellule leucemiche. Un gene, SLC46A3, si è rivelato fondamentale per consentire alle asperigimicine di penetrare nelle cellule leucemiche in quantità sufficienti. Quel gene aiuta i materiali a uscire dai lisosomi, le piccole sacche che raccolgono i materiali estranei che entrano nelle cellule umane. “Questo gene agisce come una sorta di passaggio”, afferma Nie. “Non solo aiuta le asperigimicine a entrare nelle cellule, ma potrebbe anche consentire ad altri ‘peptidi ciclici’ di fare lo stesso”, aggiunge.

Le asperigimicine – Come le asperigimicine, queste sostanze chimiche hanno proprietà medicinali (dal 2000 circa due dozzine di peptidi ciclici hanno ricevuto l’approvazione clinica per curare malattie diverse come il cancro e il lupus), ma molte di esse necessitano di modifiche per entrare nelle cellule in quantità sufficienti. “Sapere che i lipidi possono influenzare il modo in cui questo gene trasporta le sostanze chimiche nelle cellule ci fornisce un ulteriore strumento per lo sviluppo di farmaci”, afferma Nie.

Attraverso ulteriori sperimentazioni, i ricercatori hanno scoperto che le asperigimicine probabilmente interrompono il processo di divisione cellulare. “Le cellule tumorali si dividono in modo incontrollato”, afferma Gao. “Questi composti bloccano la formazione di microtubuli, essenziali per la divisione cellulare”, aggiunge. In particolare, i composti hanno avuto scarsi o nessun effetto sulle cellule tumorali del seno, del fegato o dei polmoni (o su una serie di batteri e funghi), il che suggerisce che gli effetti dirompenti delle asperigimicine sono specifici di alcuni tipi di cellule, una caratteristica fondamentale per qualsiasi farmaco futuro.

Oltre a dimostrare il potenziale medico delle asperigimicine, i ricercatori hanno identificato gruppi di geni simili in altri funghi, suggerendo che ci siano ancora molti RiPP fungini da scoprire. “Anche se ne sono stati trovati solo pochi, quasi tutti hanno una forte bioattività”, afferma Nie. “Si tratta di una regione inesplorata con un potenziale enorme”, aggiunge. Il prossimo passo è testare le asperigimicine su modelli animali, con la speranza di passare un giorno alla sperimentazione clinica sull’uomo. “La natura ci ha donato questa incredibile farmacia”, afferma Gao. “Tocca a noi scoprirne i segreti”.

Valentina Arcovio

Lo studio

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